Meeting Franco Magni 8 Ottobre 2015

Silvarosa Grassi

Università Degli Studi Di Perugia

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Neurosteroidi sessuali e plasticità sinaptica

Gli steroidi sessuali: 17b-estradiolo (E2), testosterone (T) e 5a-diidrotestosterone (DHT) giocano un ruolo rilevante nel sistema nervosa centrale dove regolano neurogenesi, sinaptogenesi e differenziazione sessuale durante lo sviluppo ed attività neuronale, trasmissione e plasticità sinaptica nella vita adulta, controllando, così, memoria, processi cognitivi e neuroprotezione. Oltre agli steroidi circolanti prodotti nelle gonadi, gli steroidi sessuali sono sintetizzati localmente nel cervello a partire dal colesterolo, che dà origine al T, poi convertito in E2 e DHT, per azione, rispettivamente degli enzimi P450-aromatasie e 5a-reduttasi. Diversamente dall’azione lenta degli steroidi gonadali, i neurosteroidi sessuali (SNS) possono agire localmente e influenzare rapidamente attività neuronale e plasticità sinaptica, attraverso la classica via genomica lenta, dipendente da recettori nucleari, e meccanismi non-genomici rapidi, mediati da recettori di membrana per E2 (ERs) e androgeni (ARs). Recentemente, è stata rivolta molta attenzione all’influenza rapida dei SNS sulla plasticità sinaptica sia morfologia (densità e struttura delle spine dendritiche) che funzionale (efficacia della risposta sinaptica) in aree differenti del cervello, che esprimono gli enzimi di sintesi e i recettori per i SNS. Per quanto riguarda la plasticità sinaptica funzionale, il potenziamento a lungo termine (LTP) e la depressione a lungo termine (LTD), comunemente considerati i substrati cellulari dei meccanismi di apprendimento e memoria, rappresentano modelli di modificazione bidirezionale dell’efficacia sinaptica. Essi sono generalmente indotti rispettivamente da stimolazioni ad alta (HFS) e bassa frequenza, dipendono dall’attivazione dei recettori glutamatergici di tipo NMDA e da differenti livelli di Ca²⁺ postsinaptico. Così, un livello maggiore di Ca²⁺ prodotto dall’HFS porta a LTP, mentre uno più moderato, causato dall’LFS, induce LTD nelle sinapsi naïve o de-potenziamento (DP) in sinapsi già potenziate. Crescenti evidenze suggeriscono una modulazione rapida di questi effetti da parte dei SNS. Noi abbiamo riportato recentemente un ruolo chiave dei NSS nel determinare direzione e ampiezza dei cambiamenti sinaptici attività dipendenti, in differenti aree del cervello. In particolare, i nostri studi elettrofisiologici in fettine di ippocampo, hanno mostrato, attraverso il blocco degli enzimi di sintesi e dei recettori per E2 e DHT durante l’induzione di LTP o LTD/DP, che l’LTP dipende dalla sintesi di E2 e dall’attivazione degli ERs, mentre LTD/DP richiedono sintesi di DHT e attivazione di ARs. E’ probabile che differenti patterns di attivazione sinaptica, che innescano LTP e LTD, aumentino selettivamente, attraverso la regolazione Ca²⁺-dipendente dell'attività enzimatica, il livello locale di E2 o DHT, che a loro volta facilitano l'induzione, rispettivamente, di LTP e LTD. Alla luce di queste evidenze, E2 e DHT neurali dovrebbero essere riconosciuti come modulatori centrali molto efficaci che possono contribuire significativamente ai processi di apprendimento, memoria e alle funzioni cognitive. Comunque, poichè la sintesi e gli effetti dei SNS possono essere influenzati da differenti livelli di ormoni circolanti, dipendenti da sesso, ciclo estrale ed età, tenendo anche conto di un cross-talk esistente tra SNS e asse ipotalamo-ipofoso-gonadi, è importante chiarire ulteriormente il diverso ruolo dei SNS e degli steroidi gonadali nella plasticità sinaptica, la loro interazione e i meccanismi che ne sono alla base.